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肿瘤免疫分子机制介绍


概述

       肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一,各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步临床试验结果表明其治疗有效率非常高,《Science》杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。       

       免疫检查点是人体免疫系统的重要功能性组成部分,通过升高(激活免疫检查点)或者降低(抑制免疫检查点)免疫信号来调节人体免疫系统。许多癌细胞表达能作用于某些免疫检查点的蛋白,通过抑制T细胞的杀伤性进而逃避免疫系统的监控。近年来免疫检查点药物成为癌症治疗中一类重要新药。

 

CTLA-4免疫靶点简要介绍

       CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4,又称CD152),在T细胞的激活中起重要调节作用。是表达在T细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白,当其和抗原提呈细胞(APCs)表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合时,可以竞争性抑制B7与T细胞表面的CD28的结合,进而抑制T细胞的激活过程。因此通过抑制性抗体抑制CTLA-4可以阻断这一机制,进而达到增强T细胞活性的目的。

       CTLA-4是第一个临床关注的免疫靶点,在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。CTLA-4抗体也是首个FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的抗体药物。

 

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CD47免疫靶点简要介绍

       CD47(CD47 molecule)整合素相关蛋白(integrinassociated protein,IAP),是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面,可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用,介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。CD47是细胞表面一个重要的“self”标记,是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号,巨噬细胞表面SIRPα结合会产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。动物试验中,CD47抗体对于多种肿瘤治疗皆具有显著的效果,许多人都将CD47抗体看成PD1/PD-L1抗体之后,下一代肿瘤免疫抑制剂明星靶点。

 

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CD40免疫靶点简要介绍

       CD40( Clusters of differentiation 40)是TNF受体超家族蛋白,广泛表达在诸如树突状细胞、B细胞、单核细胞等抗原递呈细胞(APC)上及许多非免疫细胞及肿瘤细胞上,对APC的细胞的激活是必须的。CD40的配体是TH细胞上的CD154(又称CD40L),和受体结合后激活APC细胞诱导一系列下游信号通路,介导广泛的免疫及炎症反应,包括T细胞依赖的免疫球蛋白类型转变,记忆性B细胞发育,生发中心形成等。CD40激活抗体可激活APC促进T细胞介导的抗肿瘤免疫、也可激活非T细胞介导的髓系来源细胞的细胞毒作用。因此,CD40激活抗体在原理上和免疫检查点抑制剂抗体的作用原理不尽相同,被认为是肿瘤免疫的一个新的靶点。

      

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